Úvodní stránka

Kalkulačka k výpočtu dávkování gentamicinu a vankomycinu

H. Rozsypal, L. Rozsypal, M. Štefan, A. Chrdle, 15. 3. 2017

Úvod

      Gentamicin a vankomycin jsou nepostradatelná antibiotika k léčbě nejtěžších infekčních nemocí. Jejich společnou vlastností je významná nefrotoxicita a ototoxicita a eliminace závislá na funkci ledvin. Zásadní význam pro úspěšnost a bezpečnost léčby při úzkém terapeutickém indexu má správné nastavení počátečních dávek a pravidelné monitorování sérových koncentrací léků. Jako užitečná pomůcka poslouží nabízené kalkulačky, které byly vytvořeny jako nedílná součást právě vypracovaného doporučeného postupu antibiotické léčby infekcí endoprotéz autorů Musila, Chrdleho a spolupracovníků. Ve zdravotnickém zařízení, kde je k dispozici klinický farmakolog či klinický farmaceut, se dává přednost nastavení správné dávky specialistou s pomocí specializovaného softwaru (modelace).


Kalkulačka k výpočtu dávek gentamicinu

Iniciální dávkováníNásledné dávkování




clearance kreatininu   =   k × (140 - věk) × tělesná hmotnost
sérová koncentrace kreatininu

Kalkulačka k výpočtu dávek vankomycinu

První dávka2.-4. dávkaUdržovací dávky




Principy dávkování gentamicinu a vankomycinu

      V současnosti se až na některé výjimky podává gentamicin v jedné denní dávce, tzv. once-daily regimen [1]. Ve srovnání s podáváním gentamicinu v několika denních dávkách je once-daily regimen minimálně stejně účinný či účinnější, levnější a bezpečnější (vzhledem k nižší incidenci nefrotoxicity) [2, 3]. Významnou cestou za účelem snížení rizika nefrotoxicity je nutná monitorace jeho sérových koncentrací během léčby [4, 5, 6].

      Dávkování vankomycinu je kontroverzním tématem. Vzhledem k tomu, že se vankomycin často používá u nestabilních pacientů např. se sepsí způsobenou MRSA, je žádoucí jeho rychlý nástup účinku. V České republice se na některých pracovištích tradičně uplatňuje dávkování 15-20 mg/kg každých 8-12 hodin. Nevýhodou tohoto postupu je právě pomalý nástup účinku, kdy k případné úpravě dávky dochází až druhý den terapie na základě sérové koncentrace odebrané před čtvrtou či pátou dávkou (tj. při dosažení tzv. rovnovážného stavu, anglicky steady state). V roce 2009 publikovala IDSA doporučený postup terapeutického monitorování vankomycinu. Také na základě tohoto doporučení se v USA a dalších zemích u nemocných se závažnými infekcemi (sepse, endokarditida, pneumonie, meningitida, osteomyelitida) začala používat nasycovací dávka vankomycinu (anglicky loading dose) 25-30 mg/kg [7]. V některých doporučeních je však nasycovací dávka nižší. Přiložená kalkulačka slouží k orientačnímu stanovení nasycovací dávky vankomycinu a následného dávkovacího schématu na základě jednoduchých údajů (pohlaví, věku, výšky, aktuální váhy, clearance kreatininu) a platí pro dospělé pacienty. Maximální nasycovací dávka je v tomto doporučení omezena na 2 g, v individuálních případech je možné podat vyšší nasycovací dávku (25-30 mg/kg). Odběr krve na vyšetření údolní sérové hladiny se provede nejpozději před 5. dávkou, v případě nestabilního pacienta dříve dle rozhodnutí ošetřujícího lékaře nebo doporučení klinického farmaceuta. Cílem je dosažení koncentrace 15-20 mg/l. Pozornost je třeba věnovat době podávání infuze (delší u vyšších dávek) [8]. U nemocných s lehčím průběhem infekce lze akceptovat standardní dávkování bez použití nasycovací dávky se stanovením sérové koncentrace vankomycinu před čtvrtou dávkou, cílem je dosažení koncentrace nad 10 mg/l [9]. V případě rizikových pacientů (extrémní věk, nízká či vysoká váha, těžká renální insuficience, malnutrice atd.) je nutný individuální přístup (s časnějším a častějším monitorováním sérové koncentrace). Zmíněná kontroverze spočívá v nejednotné praxi v dávkování a monitorování vankomycinu. Například některá pracoviště používají nasycovací dávku dle výše uvedených principů, ale koncentraci vankomycinu stanovují až před čtvrtou dávkou. Jiná pracoviště doporučují u rizikových pacientů i při standardním dávkování (tj. bez nasycovací dávky) stanovení sérové koncentrace již před třetí dávkou k rychlejší identifikaci extrémně nedostatečné či excesivní dávky (s vědomím, že nejde o odběr v rovnovážném stavu, takže lze počítat s další změnou koncentrace i při ponechání stávajícího dávkovacího schématu).


Vysvětlení postupu výpočtu dávky gentamicinu

1. Výpočet iniciální dávky

      Výše první dávky se stanoví podle hmotnosti a clearance kreatininu. Vychází se z ideální, resp. korigované tělesné hmotnosti, protože distribuční prostor gentamicinu je především extracelulární tekutina. Tím se urychlí nástup jeho baktericidního působení dostatečným nasycením tkání. V tukové tkáni je distribuční prostor nižší než v netukové tkáni, a proto je nutné u obézních pacientů tělesnou hmotnost korigovat.

      Gentamicin se z 80-90 % vylučuje nezměněn ledvinami s plazmatickým poločasem 6 hodin při normální funkci ledvin, a proto velikost další dávky a dávkovací interval závisí především na funkci ledvin. U klinicky stabilních pacientů se stabilní funkcí ledvin lze použít vypočtenou hodnotu glomerulární filtrace např. podle Cockroftova-Gaultova vzorce, která vychází z hmotnosti, věku a pohlaví. Významná část pacientů léčených gentamicinem má septické onemocnění komplikované oligurií, anurií či akutní renální dysfunkcí a zde je nutné stanovit clearance kreatininu přesnějším způsobem - na základě 12hodinového sběru moči. V tomto případě je naprosto nutné objem sebrané moči přesně změřit, nikoli odhadnout.

Tab. 1: Tabulka k určení dávky gentamicinu (do 30minutové infuze) dle hmotnosti a clearance kreatininu

Clearance kreatininu (ml/s) Tělesná hmotnost
40-49 kg 50-59 kg 60-69 kg 70-79 kg >80 kg
<0,33 2,5 mg/kg (max. 180 mg) a poté zkontrolujte sérovou koncentraci gentamicinu po 24 hodinách
0,33-0,49 180 mg po 48 hod 200 mg po 48 hod 240 mg po 48 hod 240 mg po 48 hod 260 mg po 48 hod
0,50-0,65 200 mg po 48 hod 240 mg po 48 hod 280 mg po 48 hod 300 mg po 48 hod 320 mg po 48 hod
0,66-0,84 240 mg po 48 hod 280 mg po 48 hod 320 mg po 48 hod 360 mg po 48 hod 400 mg po 48 hod
0,85-1,00 200 mg po 24 hod 240 mg po 24 hod 280 mg po 24 hod 300 mg po 24 hod 320 mg po 24 hod
>1,00 240 mg po 24 hod 280 mg po 24 hod 320 mg po 24 hod 360 mg po 24 hod 400 mg po 24 hod

2. Způsob podání gentamicinu

      Při nitrožilním podání je vhodné gentamicin ředit ve fyziologickém roztoku (FR) nebo 5% roztoku glukózy, obvykle do objemu 100 ml. Infuze kape po dobu 30 minut. Do dokumentace se zaznamená přesný čas začátku aplikace.

3. Monitorování sérových hladin gentamicinu

      Vzorek krve k stanovení sérové koncentrace gentamicinu se odebere za 6-14 hod. od začátku aplikace.

4. Stanovení pokračovací dávky

      Zásadní význam pro úspěšnost a bezpečnost léčby při úzkém terapeutickém indexu má pravidelné monitorování údolních hladin před podáním další dávky. Koncentrace gentamicinu ve vztahu k časovému odstupu odběru po aplikaci léku je vyhodnocena kalkulačkou nebo se odečte z nomogramu, jichž je k dispozici řada [10, 11].

Nomogram

Obr. 1: Nomogram k stanovení dávky gentamicinu podle sérové koncentrace stanovené v určitém intervalou od předchozího podání
(červené linky ohraničují interval nejvhodnější pro odběr vzorku)

      Použití nomogramu umožňuje odhadnout rychlost vylučování a určit další dávkovací interval. Dále lze kontrolovat dosažení dostatečně nízké údolní hladiny před podáním další dávky stanovením údolní hladiny. Údolní koncentrace nad 1 mg/l jsou spojeny s rizikem nefrotoxicity a ototoxicity. Nomogram je pouze orientační, zejména při delší léčbě a u rizikových pacientů, např. kriticky nemocných, gravidních žen, pacientů s ascitem, obézních osob, pacientů s renální insuficiencí atd.). V těchto případech je vždy výhodné konzultovat klinického farmaceuta [12]. U nestabilních pacientů (a všech pacientů v intenzivní péči) se doporučuje monitorovat hladiny gentamicinu společně s funkcí ledvin denně nebo obden, u stabilních pacientů na standardním lůžku nejméně 2x týdně.

      Podle vyhodnocené eliminace gentamicinu se dle kalkulačky nebo nomogramu navrhnou tři možnosti
   - při optimální hladině gentamicinu pokračování léčby ve stávajících dávkách
   - při nízké hladině gentamicinu zkrácení dávkovacího intervalu (na 24 hod.)
   - při vysoké hladině s podáním další dávky a odběr zopakovat za 24 hod.

6. Pacienti s významnou poruchou funkce ledvin, eliminační metody

      Pro pacienty s významnou poruchou funkce ledvin včetně osob odkázaných na některou eliminační metodu (hemodialýzu, peritoneální dialýzu či kontinuální hemodiafiltraci) není jednoduchá kalkulačka určena. Pokud přínos léčby převvyšuje rizika, je nutné individuálně konzultovat s antibiotickým střediskem, případně klinickým farmaceutem či farmakologem.

7. Délka léčby

      Délka léčby gentamicinem by měla být co nejkratší. Riziko nefrotoxicity a kochleární toxicity stoupá se délkou terapie (a tedy i s kumulativní dávkou) [13, 14]. Naproti tomu vestibulární toxicita na těchto parametrech závislá není a může se projevit i po několika málo dávkách [15].


Vysvětlení postupu výpočtu dávky vankomycinu

1. Výpočet první dávky

      Úvodní dávka je určena podle aktuální tělesné hmotnosti bez ohledu na renální funkce, protože distribuční prostor vankomycinu je především extracelulární tekutina. Tím se urychlí nástup jeho baktericidního působení dostatečným nasycením tkání.

Tab. 2: Tabulka k určení první dávky vankomycinu do infuze dle tělesné hmotnosti

Tělesná hmotnost (kg) Dávka vankomycinu
<40 750 mg (v 250 ml/ 1 hod.)
41-60 1000 mg (v 250 ml/ 2 hod.)
61-90 1500 mg (v 500 ml/ 2 hod.)
>90 2000 mg (v 500 ml/ 3 hod.)

2. Způsob podání vankomycinu

      Při nitrožilním podání lze vankomycin ředit ve fyziologickém roztoku (FR) nebo 5% roztoku glukózy, dávka do 1000 mg se podává v objemu 250 ml, dávky nad 1250 mg v objemu 500 ml nosného roztoku. Rychlost podání vankomycinu nesmí překročit 1 g/hod., aby nedošlo k prudkému uvolnění histaminu (red man syndrome, red neck syndrome) [16].

3. Výpočet 2.-4. dávky

      Vankomycin se z 80-90 % vylučuje nezměněn ledvinami s plazmatickým poločasem 6 hodin při normální funkci ledvin, a proto velikost další dávky a dávkovací interval závisí především na funkci ledvin. U klinicky stabilních pacientů se stabilní funkcí ledvin lze použít vypočtenou hodnotu glomerulární filtrace. Velká část pacientů léčených vankomycinem má však septické onemocnění komplikované oligurií, anurií či akutní renální dysfunkcí a zde je nutné stanovit clearance kreatininu přesnějším způsobem, na základě 12hodinového sběru moči. V tomto případě je naprosto nutné objem sebrané moči přesně změřit, nikoli odhadnout.

Tab. 3: Tabulka k určení 2. až 4. dávky vankomycinu do infuze dle clearance kreatininu

Clearance kreatininu (ml/s) Dávka vankomycinu
<0,33 500 mg po 48 hod.
0,33-0,50 500 mg po 24 hod.
0,51-0,70 750 mg po 24 hod.
0,71-0,90 500 mg po 12 hod.
0,91-1,25 750 mg po 12 hod.
1,26-1,50 1000 mg po 12 hod.
při t.hm. <40 kg: 750 mg po 12 hod.
>1,50 1500 mg po 12 hod.
při t.hm. <40 kg: 750 mg po 12 hod.
při t.hm. <41-60 kg: 1000 mg po 12 hod.

4. Monitorování sérových hladin vankomycinu

      Účinnost léčby vankomycinem závisí na celkové expozici vankomycinu během celého dávkovacího intervalu (plocha pod křivkou - AUC) a nikoli pouze na vrcholové hladině, proto se stanovení vrcholových hladin po podání nedoporučuje. Zásadní význam pro úspěšnost a bezpečnost léčby při úzkém terapeutickém indexu má pravidelné monitorování údolních hladin před podáním další dávky. Krev lze odebrat 2 hodiny před další plánovanou dávkou a vyčkat výsledků při rozhodnutí o případné úpravě velikosti dávky nebo dávkovacího intervalu. U nestabilních pacientů (a všech pacientů v intenzivní péči) se doporučuje monitorovat hladiny vankomycinu společně s funkcí ledvin denně nebo obden, u stabilních pacientů na standardním lůžku nejméně 2x týdně [17].

5. Stanovení udržovací dávky

      Udržovací dávky se stanovují na základě vyšetřených údolních hladin. Údolní koncentrace pod 10 mg/l jsou spojeny s větším procentem selhání léčby. Naopak údolní koncentrace nad 20 mg/l ohrožují rizikem nefrotoxicity. U stabilních pacientů v dobrém stavu je vhodné udržovat cílovou údolní hladinu 10-20 mg/l, u pacientů v těžkém stavu, s infekcí krevního řečiště, infekční endokarditidou, hlubokými abscesy, spondylodiscitidou, meningitidou nebo pneumonií je nutné udržovat údolní hladiny 15-20 mg/l, ve výjimečných případech u refrakterního onemocnění lze přechodně tolerovat i hladiny nad 20 mg/l s vědomím vysokého rizika nefrotoxicity a ototoxicity [18].

Tab. 4: Tabulka k určení udržovacích dávek vankomycinu dle údolní koncentrace antibiotika (tj. 0-2 hod. před aplikací)

Údolní hladina (mg/l) Dávka vankomycinu
<10 1,5 g i.v.
10-15 1,0 g i.v.
15-20 0,5 g i.v.
>20 Vyčkat s podáním, denně vyšetřit hladiny a další dávku podat po poklesu hladiny pod 20 mg/l

6. Pacienti léčení pravidelnou hemodialýzou

      U pacientů podstupujících pravidelnou dialýzu 3x týdně se úvodní dávka určí podle tělesné hmotnosti. Další dávky se stanoví na základě vyšetření hladin vankomycinu. Vyšetření údolní hladiny se provádí před zahájením dialýzy, podle hladiny se upraví dávka podávaná po dialýze (tabulka č. 5).

Tab. 5: Tabulka k určení udržovacích dávek vankomycinu u pacientů léčených pravidelnou hemodialýzou
údolní koncentrace antibiotika stanovované před dialýzou

Údolní hladina (mg/l) Dávka vankomycinu
<10 1,5 g i.v.
10-15 1,0 g i.v.
15-20 0,5 g i.v.
>20 Vyčkat s podáním, denně vyšetřit hladiny a další dávku podat po poklesu hladiny pod 20 mg/l

7. Pacienti léčení peritoneální dialýzou

      U pacienta na peritoneální dialýze (PD) se vankomycin podává intravenózně, případně intermitentně nebo kontinuálně intraperitoneálně (i.p.). Úvodní dávka vankomycinu pro intraperitoneální podání je stejná jako pro intravenózní podání. Pro intraperitoneální podání se vankomycin naředí do FR nebo 5% G, za sterilních kautel se aplikuje do vaku s peritoneálním roztokem. Instilace peritoneálního roztoku s vankomycinem se provádí 1x denně, do jedné z výměn za den, prodleva peritoneálního roztoku v dutině břišní je maximálně 4 hodiny. Pacienti z režimu APD (automatizovaná peritoneální dialýza) přecházejí do režimu kontinuální PD, platí pro ně aplikace stejné úvodní dávky i.v. nebo i.p. dle výše uvedených podmínek. Hladina vankomycinu v krvi se kontroluje po 48 hodinách, další dávkování a způsob aplikace se určí podle aktuální hladiny [19]..

Tab. 6: Tabulka k určení udržovacích dávek vankomycinu u pacientů léčených peritoneální dialýzou
údolní koncentrace antibiotika stanovované po 48 hodinách

Údolní hladina (mg/l) Dávka vankomycinu
<10 1,5 g i.v.
10-15 1,0 g i.v.
15-20 0,5 g i.v.
>20 Vyčkat s podáním, denně vyšetřit hladiny a další dávku podat po poklesu hladiny pod 20 mg/l

8. Pacienti léčení kontinuální eliminační metodou (CRRT)

      Po podání bolusu 1 g vankomycinu (během 2 hodin) následuje kontinuální podání 1 g/24 hodin se snahou dosažení cílových hladin 15-20 mg/l [20].

9. Délka léčby

      Délka léčby vankomycinem (stejně jako léčba gentamicinem) by měla být co nejkratší. Riziko nefrotoxicity a ototoxicity se zvyšuje zejména při délce léčby více než 3 týdny, při dlouhodobě vysoké plazmatické koncentraci a při současném podání dalších nefrotoxických léků, jako jsou aminoglykosidová antibiotika, kličková diuretika, amfotericin B, nesteroidní antirevmatika a ACE inhibitory.


Závěr

      Kalkulačky slouží k relativně spolehlivému stanovení iniciálních, resp. nasycovacích dávek gentamicinu a vankomycinu a následného dávkovacího schématu na základě údajů o pohlaví, věku, výšce, hmotnosti, clearance kreatininu a stanovených hladinách antibiotik ve většině případů. Složitější situace musí řešit klinický farmakolog či klinický farmaceut s pomocí specializovaného softwaru (modelace).


Literatura

  1. Chuck SK, Raber SR, Rodvold KA, et al. National survey of extended-interval aminoglycoside dosing. Clin Infect Dis 2000;30(3):433-439.
  2. Gilbert DN. Meta-analyses are no longer required for determining the efficacy of single daily dosing of aminoglycosides. Clin Infect Dis 1997;24(5):816-819.
  3. Hatala R, Dinh T, Cook DJ. Once-daily aminoglycoside dosing in immunocompetent adults: a meta-analysis. Ann Intern Med 1996;124(8):717-725.
  4. Drusano GL, Ambrose PG, Bhavnani SM, et al. Back to the future: using aminoglycosides again and how to dose them optimally. Clin Infect Dis 2007;45(6):753 760.
  5. SPC gentamicin: Avialable at: http://www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?code=0096413&tab=texts. Accessed on 28 January 2016.
  6. Scottish Antimicrobial Prescribing Group Guidance. Available at http://www.scottishmedicines.org.uk/SAPG/Quality_Improvement/Greater_Glasgow_and_Clyde. Accessed on 28 January 2016.
  7. Rybak M, Lomaestro B, Rotschafer JC et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: a consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health-Syst Pharm 2009;66:82-98.
  8. Wilks D. NHS Lothian-University Hospital Division. Antimicrobial Prescribing Guidelines in Adults 2013, updated 2014.
  9. Lomaestro B. Vancomycin Dosing and Monitoring 2 Years After the Guidelines. Expert Rev Anti Infect Ther 2011;9(6):657-667.
  10. Nicolau DP, Freeman CD, Belliveau PP, et al. Experience with a once-daily aminoglycoside program administered to 2,184 adult patients. Antimicrob Agents Chemother 1995;39(3):650-655.
  11. Thomson AH, Duncan N, Silverstein B, at al. Antimicrobial practice. Development of guidelines for gentamicin dosing. J Antimicro Chemother 1996;38(5):885-893.
  12. Wallace AW, Jones M, Bertino JS Jr. Evaluation of four once-daily aminoglycoside dosing nomograms. Pharmacotherapy 2002; 22(9):1077-1083.
  13. Rougier F, Ducher M, Maurin M, et al. Aminoglycoside dosages and nephrotoxicity: quantitative relationships. Clin Pharmacokinet 2003;42(5):493-500.
  14. Brummett RE, Fox KE. Aminoglycoside induced hearing loss in humans. Antimicrob Agents Chemother 1989;33(6):797-800.
  15. Ahmed RM, Hannigan IP, MacDougall HG, et al. Gentamicin ototoxicity: a 23-year selected case series of 103 patients. Med J Aust 2012;196(11):701-704.
  16. Doporučený postup parenterálního dávkování vankomycinu v Nemocnici České Budějovice, a.s. NCB_SOP_L_13_008_A, verze 1.7.2015.
  17. Scottish Antimicrobial Prescribing Group Guidance: Available at. https://www.scottishmedicines.org.uk/. Accessed on 22 April 2015.
  18. IDSA Guideline: Liu C, Bayer A, Cosgrove SE, et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections in Adults and Children. Clin Infect Dis 2011;52(3):e18-e55 first published online January 4, 2011 doi:10.1093/cid/ciq146.
  19. Bednářová V, Dusilová Sulková S, et al. Peritoneální dialýza, 2. rozšířené vydání, Praha: Maxdorf, 2011, ISBN:978-80-7345-005-2.
  20. Novák I, Matějovič M, Černý V et al. Akutní selhání ledvin a eliminační techniky v intenzivní péči, Praha: Maxdorf 2008, ISBN: 978-80-7345-162-2.



Zpět
Archiv zpráv
Úvodní stránka

SIL © 15. 3. 2017